Web de las
Cardiopatías Congénitas
por el Dr. Fernando Villagrá
 
Herencia Cardiopatías. Genética

Tipos de Herencia Genética en las CC

Las cardiopatías congénitas se heredan a través de tres grandes mecanismos:

1. Alteraciones cromosómicas que causan alrededor de un 8% de las cardiopatías congénitas:

Puede haber un cromosoma de más (47 en vez de 46) de forma que uno de los 23 pares pasa a ser trío, llamándose a las enfermedades de este tipo trisomías. Puede haber un cromosoma de menos (45 en vez de 46) de forma que uno de los 23 pares de cromosomas pasa a ser un cromosoma solitario (monosomía). Pero también pueden los cromosomas ser normales en número, pero uno o varios de ellos presentar defecto o exceso de material genético, o mala colocación del mismo. Como un simple cromosoma e incluso una pequeña porción de cromosoma contiene abundante ADN y por lo tanto muchísimos genes, las alteraciones cromosómicas afectan a miles de ellos y causan enfermedades con trastornos múltiples y muy evidentes, que constituyen síndromes fenotípicos (la apariencia del niño es peculiar y llamativa) de fácil diagnóstico y reconocimiento. En estos síndromes existen alteraciones en varios sistemas y órganos del organismo que causan la muerte del niño o frecuentes abortos espontáneos. La frecuencia global de las alteraciones cromosómicas es de 1 en cada 200 niños vivos.

Entre las lesiones típicas de estos síndromes están las cardiopatías congénitas que coexisten, pues, con otros problemas de otros órganos. El ejemplo más conocido de cardiopatía debido a alteraciones cromosómicas es la del tipo canal aurículoventricular completo o comunicación interatrial tipo ostium primum, como lesiones que forman parte del síndrome de Down o trisomía del par de cromosomas nº 21 también conocida por mongolismo. Son niños con una marcada hipotonía cara redonda y aplanada, ojos rasgados achinados, macroglosia y malformaciones cardíacas tipo canal u ostium primum en el 40% de los casos. El Síndrome de Down afecta a 1 de 700 recién nacidos vivos siendo la relación varón/hembra de 3/2. Sin embargo su frecuencia es mayor en padres, en especial en madres mayores: En madres de 20-30 años de edad, la frecuencia es de 1 en 2000 nacidos vivos, en madres de 30-35 años 1 en 300, en madres de 35-45 años 1 en 100 y en madres de edad superior a 45 años 1 en 50. Hay otras trisomías menos conocidas que cursan con cardiopatías, alguna de ellas severas: La trisomía del par nº 13 o Síndrome de Patau y la trisomía del par nº 18 o Síndrome de Edwards. Entre los casos con monosomía (tienen 45 cromosomas en vez de 46), destaco el Síndrome de Turner o monosomía del cromosoma X que afecta sólo a las mujeres y que puede cursar con una cardiopatía congénita como la coartación de aorta. Entre las cardiopatías asociadas a cromosomopatías con normalidad numérica pero alteración estructural, destaco el Síndrome de deleción 22q (antiguamente conocido como Catch-22) o falta de material genético en el par de cromosomas nº 22; este síndrome engloba otros varios como el de DiGeorge.

Frecuentemente se observa cardiopatía congénita del tipo conotruncal en niños con síndrome de DiGeorge, o en el síndrome velcardiofacial, debido a un defecto incompleto en el desarrollo de los arcos branquiales. Este defecto causa un amplio espectro de alteraciones clínicas y fenotípicas como: 1) hipoparatiroidismo por alteración en el desarrollo de la glándula paratiroides con hipocalcemia (la paratiroides interviene en el mecanismo de regulación del calcio), 2) hipoplasia tímica con trastornos de la inmunidad celular) lo que propicia infeciones frecuentes, 3) cardiopatías congénitas conotruncales como la Tetralogía de Fallot, defectos septales ventriculares , anillos y la interrupción del arco aórtico, 4) malformaciones faciales (orejas pequeñas o algo diferentes a las normales, hendiduras palpebrales algo más pequeñas), 4) menos frecuentemente labio leporino y/o paladar hendido, 5) Trastornos psiquiátricos y de conducta y 6) Trastornos renales.

La alteración del desarrollo de los arcos braquiales es debida a microdeleciones o re-arreglos del cromosoma 22 en su región cromosómica 22q11.21 - q11.23. La deleción es una pérdida de una pequeña cantidad de material genético y que por lo tanto no es detectable en estudios normales de cariotipo, requiriendo para su objetivación estudios específicos. La deleción cromosómica 22q11 es el síndrome debido a microdeleción más común. El 90% de los pacientes que presentan estos síndromes de DiGeorge o velocardiofacial, carecen de una pequeña porción (de aproximadamente 3 millones de nucleótidos) del cromosoma 22, región q11 (brazo largo del cromosoma 22). Esta región incluye alrededor de 30 genes individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo y en el 90% de la veces, cardiopatía congénita. La razón por la que esta región del cromosoma 22 es propensa a la deleción se cree relacionada al gran múmero de regiones repetitivas qe se observan en esta región (LCRs: low copy repearts). Se calcula que la deleción 22q11 ocurre en uno de cada 4.000 nacidos vivos. La mayoría de los casos de deleción 22q11 son esporádicos. Sin embargo, en aproximadamente 10% de las familias, esta patología es de origen hereditario y algunos miembros están afectados y corren peligro de transmitirla a los hijos. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una deleción 22q11, está indicado estudiar a los padres para descartar esta patología en ellos. El diagnóstico se basa en la identificación de la deleción por algún método molecular, generalmente a través de un cariotipo con técnica de FISH específica para la región 22q, o a través de estudios de marcadores polimórficos mocrosatélites, u otra técnica de cuantificación de dosis genética, como el MLPA.

En la práctica médica, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. Se desconocen las causas de las cromosomopatías y por lo tanto de las cardiopatías congénitas que se asocian a ellas; múltiples factores químicos, físicos , infecciosos, genéticos etc, podrían provocar las cromosomopatías, pero el único factor que claramente incrementa la frecuencia de su aparición es la edad de la madre por encima de los 35 años.

2. Alteraciones monogénicas (de un sólo gen) que causan alrededor de un 2% de las cardiopatías congénitas:

Causan enfermedades o síndromes también conocidos y de fácil diagnóstico. Unos son más importantes y con implicación de varios órganos; otros son leves y de escasa trascendencia. La frecuencia de los trastornos monogénicos que cursan con o sin cardiopatía congénita es de 10 de cada 1.000 nacidos vivos: Se transmiten con características de herencia dominante (7 de cada 1000 nacidos vivos), recesiva (2,5 de cada 1000) o ligada al sexo (0,5 de cada 1000). Son de herencia dominante la enfermedad neurológica conocida como la corea de Huntington o el síndrome de Marfan. Son de herencia recesiva la sordera, la fibrosis quística, el albinismo y la fenilcetonuria. Son de herencia recesiva ligada al sexo el daltonismo y la hemofilia A.

No son muchas las cardiopatías que se originan por este mecanismo, y de hecho la mayor parte de las enfermedades o síndromes que obedecen al mismo, no tienen asociada la cardiopatía congénita. El síndrome de Marfan es una de las pocas enfermedades que sí cursan con cardiopatía congénita monogénica de herencia dominante (los hijos pueden o no heredarla pero si la heredan lo manifiestan claramente en el fenotipo, es decir padecen la enfermedad). En esta enfermedad hay una alteración del tejido conjuntivo (tejido que une los otros tejidos y las estructuras y órganos del cuerpo) que produce lesiones en varios órganos como el corazón (cardiopatía congénita del tipo de insuficiencia valvular aórtica), el ojo (alteraciones del cristalino), la piel, músculos y esqueleto, etc.

En la práctica médica, y al igual que ocurre con las cromosomopatías, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. En algunos casos se descubre la cardiopatía en primer lugar y posteriormente se descubre el síndrome. La causa de estas enfermedades es esencialmente genética y posiblemente se deba a la mutación de un sólo gen; mutación que se transmite claramente de padres a hijos, de tal manera que la investigación cuidadosa de 2-4 generaciones de una familia determinada puede detectar la enfermedad en varios individuos de la misma y establecer con claridad el mecanismo exacto de la herencia. Como sólo se afecta un gen, la lesión cromosómica es mínima y no se detecta por los métodos actuales, por lo que en estos enfermos los CROMOSOMAS SON NORMALES. En estos casos y sólo en estos casos el hecho de tener un hijo o hermano con una cardiopatía congénita monogénica SI aumenta CONSIDERABLEMENTE el riesgo de tener otro hijo/hermano enfermo: El 25-50% de los familiares en primer grado de un paciente afectado presentan riesgo genético de contraer la enfermedad. Estos casos deben ser consultados a un genetista.

3. Interacción de múltiples genes (poligenia) y factores exógenos ambientales que causan alrededor de un 90% de las cardiopatías congénitas:

La poligenia y el ambiente causan enfermedades complejas y muy variadas. El diagnóstico de estas enfermedades puede ser sencillo y claro, pero su vinculación y naturaleza genética es muy difícil o imposible de establecer, por lo que su prevención es también difícil. La mayoría de las enfermedades conocidas son de origen poligénico y ambiental, incluyendo el 90% de las cardiopatías congénitas (10% son debidas a trastornos cromosómicos o a alteración monogénica), la hipertensión esencial, la gota, la úlcera péptica, la diabetes, la esquizofrenia, el paladar hendido, el labio leporino, etc. Son enfermedades con cierta incidencia familiar (lo que indica una cierta contribución genética) pero de causas multifactoriales genéticas y ambientales.

En la práctica médica, y al contrario de lo que ocurre en las cromosomopatías y alteraciones monogénicas, en las alteraciones poligénicas y/o debidas a factores ambientales se reconoce la cardiopatía congénita en primer lugar, y esta se suele manifestar aislada, sin la existencia de síndrome o enfermedad general asociada. La causa de estas cardiopatías congénitas es polifactorial: Poligénica con influencia ambiental sobreañadida. Parece ser que obedecen a sistemas poligénicos reducidos de 4-5 genes y de 8-10 alternativas o alelos cada uno. Las lesiones en los cromosomas no se manifiestan con las técnicas modernas todavía, por lo que los CROMOSOMAS SON NORMALES. Por otra parte la enfermedad es de aparición familiar errática pudiendo pasar 4 y más generaciones sin que aparezca por lo que la historia familiar de la cardiopatía, a diferencia de las enfermedades monogénicas, no suele revelar nada importante. Son tantos los factores que intervienen en la aparición de estas enfermedades, tan poco conocida la naturaleza de estos factores con los métodos actuales y tan difícil su investigación, que lo único que tiene valor a la hora de predecir si unos padres pueden tener otro hijo con cardiopatía congénita es el cálculo estadístico general. Constituye una guía o regla general orientativa pero no específica para cada caso. Aquellos padres interesados en un estudio más concreto de su caso particular deben de acudir a un genetista.

Así pues, y volviendo al título de nuestra exposición ¿Son las cardiopatías congénitas hereditarias? ¿Si tenemos otro niño, padecerá también cardiopatía congénita? tenemos que contestar que en la mayoría de los casos (90%) el tema es complejo, sabemos poco y el riesgo de tener otro niño con cardiopatía es muy pequeño. Sólo podemos ofrecer un cálculo estadístico sobre la posibilidad de tener otro niño con cardiopatía por parte de los padres en general y de los padres ante tal o cual riesgo añadido.

Así como concepto general, una pareja que ya ha tenido un niño co cardiopatía congénita tiene un riesgo de recurrencia del 3-4% (1 niño con cardiopatía cada (más o menos) de cada 25-33 hijos hipotéticos que tuvieran), siendo ese riesgo mayor (5-6%) o menor (1-2%) (1 niño con cardiopatía cada (más o menos) 50-100 hijos hipotéticos que tuvieran).

Sin embargo otros factores pueden incrementar algo este riesgo como:

1.) Existencia en la familia de más de un hijo o familiar de primer grado con cardiopatía congénita
2.) El carácter severo de la cardiopatía congénita del hijo afectado o la forma severa en una cardiopatía más simple.
3.) El hecho de que el hijo afectado por la cardiopatía pertenezca al sexo que suele ser menos afectado por la enfermedad.
4.) La consangüineidad de los padres

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