Web de las
Cardiopatías Congénitas
por el Dr. Fernando Villagrá
 
Genética de las cardiopatís congénitas y cardiología fetal
Herencia genética


Dr. Pablo Lapuncina
Genetista. Hospital Universitario Montepríncipe

Introducción

Las cardiopatías congénitas (CC) son las malformaciones congénitas más frecuentes en la especie humana. Aproximadamente 1 de cada 100 niños (exactamente 8 de cada 1000) presenta una CC en el momento del nacimiento. Los niños están generalmente más afectados que las niñas, sobre todo para la transposición de los grandes vasos y las malformaciones aórticas valvulares. Por el contrario, el número de niñas es mayor para los canales auriculoventriculares (CAV) y las CIA.

Las CC son causadas por el desarrollo anómalo del corazón durante el período fetal. En un gran número de los casos de bebés nacidos con una cardiopatía congénita, no existe un motivo conocido para la malformación del corazón. Sin embargo, los conocimientos actuales de genética y el advenimiento de mayores y mejores técnicas de diagnóstico molecular están permitiendo ampliar y aumentar el porcentaje de pacientes en los que puede determinarse la causa de la cardiopatía congénita.  

Aproximadamente un 6% de las causas de CC se deben a una anomalía cromosómica identificable a través de un estudio citogenético (o cariotipo). Es por ello que ante un niño con una CC siempre es preceptivo realizar un estudio de cariotipo para poder descartar o confirmar el diagnóstico. Las alteraciones cromosómicas implican generalmente (no siempre, ejemplo el Catch 22 en que puede estar afectado sólo el corazón) enfermedades multiorgánicas en las que la cardiopatía es solo parte de la afectación general. 

La gran mayoría de los pacientes con cardiopatía congénita (94%) no tienen alteraciones cromosómicas:

  • Entre ellas (no cromosomopatía) hay muchas en que la cardiopatía forma parte de malformaciones más generales que afectan a más órganos del cuerpo (también son multiorgánica). Son malformaciones que tienen su origen en trastornos de los genes. Son parte de malformaciones sindrómicas o síndromes. Las alteraciones genéticas sindrómicas en las que existen CC son innumerables, es por ello que ante el hallazgo de un CC y cualquier otra alteración debe sospecharse una patología genética y realizar una consulta a un genetista clínico.

  • Hay algunas que se deben a la alteración o compromiso de un solo gen y que son las anomalías monogénicas. Estas pueden ser sindrómicas (Marfan) o no sindrómica (sólo se afecta el corazón). Entre un 5-10 % de las CC no sindrómicas son monogénicas.

  • En casi el 70% de los casos, no existe una causa identificable para el defecto cardiaco y, por lo general, se considera que puede producirse por una herencia multifactorial o multigénica (es decir la afectación de muchos genes o una combinación dada de ellos). La expresión "herencia multifactorial" significa que el defecto de nacimiento puede ser provocado por muchos factores. Estos factores son tanto genéticos como ambientales; la combinación de los genes de ambos padres, sumada a factores ambientales desconocidos, podría producir la CC. 

Dentro de las causas ambientales en un contado número de casos puede deberse a medicaciones que la embarazada requirió tomar durante el embarazo, pero estas causas son muy poco frecuentes. Algunas enfermedades maternas y los medicamentos que se ingieren para el tratamiento de las mismas han demostrado afectar el desarrollo del corazón. Otras enfermedades y otros medicamentos parecen no tener impacto alguno sobre el corazón del bebé. Por ejemplo, algunas medicaciones anticonvulsivantes, el tratamiento con litio para la depresión, las madres afectas de fenilcetonuria sin la dieta especial para controlar la enfermedad durante el embarazo corren un riesgo mayor de tener un niño con una CC. También las madres con diabetes mellitus insulino- dependiente (sobre todo si la diabetes no se controla adecuadamente) tienen un riesgo epidemiológico incrementado de tener un hijo con CC. 

Además algunas causas infecciosas tales como la rubéola congénita (infección materna durante su embarazo) tienen muchas probabilidades de tener un bebé con defectos de nacimiento, incluyendo una cardiopatía congénita. 
 

Anomalías cromosómicas más frecuentes en las CC

Las anomalías cromosómicas más frecuentes que provocan síndromes genéticos son las trisomías y monosomías de algunos cromosomas. En la mayoría de los individuos normales existen 46 cromosomas en cada célula del cuerpo. Si la cantidad de cromosomas es excesiva o insuficiente, se originarán problemas de salud y defectos de nacimiento. Los defectos estructurales de los cromosomas, cuando falta una sección del cromosoma o la misma está duplicada, también originan problemas de salud. La trisomía del par 21 (o Síndrome de Down), la trisomía del par 18 (o síndrome de Edwards), la trisomía del par 13 (o síndrome de Patau) y la monosomía del par sexual X (o síndrome de Turner) se encuentran entre las más frecuentes.

Otras anomalías cromosómicas en las que hay un exceso o de defecto de material genético, tales como el Síndrome de Cri du Chat ("maullido del gato", donde se pierde un fragmento del cromosoma 5), el Síndrome de Wolf-Hirschhorn, donde se pierde un fragmento del cromosoma 4, o el síndrome de deleción del cromosoma 22 ó Síndrome de DiGeorge (deleción 22q11), entre otras, también pueden presentar CC.

Entre las lesiones típicas de estos síndromes están las cardiopatías congénitas que coexisten, pues, con otros problemas de otros órganos. El ejemplo más conocido de cardiopatía debido a alteraciones cromosómicas es la del tipo canal auriculoventricular completo o comunicación interatrial tipo ostium primum, como lesiones que forman parte del síndrome de Down. Los niños con Síndrome de Down presentan una marcada hipotonía, cara redonda y aplanada, ojos rasgados, profusión de lengua y malformaciones cardíacas tipo canal u ostium primum en el 40% de los casos. El Síndrome de Down afecta a 1 de 700 recién nacidos vivos siendo la relación varón/hembra de 3/2. El riego de síndrome de Down depende en cierto grado de la edad materna en el momento del embarazo: en madres de 20-30 años de edad, la frecuencia es de 1 en 2000 nacidos vivos, en madres de 30-35 años 1 en 300, en madres de 35-45 años 1 en 100 y en madres de edad superior a 45 años 1 en 50.

En lo pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 (uno de los cuales es el Síndrome de DiGeorge) frecuentemente se observa cardiopatía congénita del tipo conotruncal, debido a un defecto incompleto en el desarrollo de los arcos branquiales. Este defecto causa un amplio espectro de alteraciones clínicas y fenotípicas como: 1) hipoparatiroidismo por alteración en el desarrollo de la glándula paratiroides con hipocalcemia (la paratiroides interviene en el mecanismo de regulación del calcio), 2) hipoplasia tímica con trastornos de la inmunidad celular) lo que propicia infecciones frecuentes, 3) cardiopatías congénitas conotruncales como la Tetralogía de Fallot, defectos septales ventriculares , anillos y la interrupción del arco aórtico, 4) malformaciones faciales (orejas pequeñas o algo diferentes a las normales, hendiduras palpebrales algo más pequeñas), 4) menos frecuentemente labio leporino y/o paladar hendido, 5) Trastornos psiquiátricos y de conducta y 6) Trastornos renales. La causa de esta patología se debe a la alteración del desarrollo de los arcos braquiales es debida a microdeleciones o re-arreglos del cromosoma 22 en su región cromosómica 22q11.21 - q11.23. La deleción es una pérdida de una pequeña cantidad de material genético y que por lo tanto no es detectable en estudios normales de cariotipo, requiriendo para su objetivación estudios específicos. La deleción cromosómica 22q11 es el síndrome debido a microdeleción más común. El 90% de los pacientes que presentan estos síndromes de DiGeorge o velocardiofacial, carecen de una pequeña porción (de aproximadamente 3 millones de nucleótidos) del cromosoma 22, región q11 (brazo largo del cromosoma 22). Esta región incluye alrededor de 30 genes individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo y en el 90% de la veces, cardiopatía congénita. La razón por la que esta región del cromosoma 22 es propensa a la deleción se cree relacionada al gran número de regiones repetitivas que se observan en esta región (LCRs: low copy repeats). Se calcula que la deleción 22q11 ocurre en uno de cada 4.000 nacidos vivos. La mayoría de los casos de deleción 22q11 son esporádicos. Sin embargo, en aproximadamente 10% de las familias, esta patología es de origen hereditario y algunos miembros están afectados y corren peligro de transmitirla a los hijos. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una deleción 22q11, está indicado estudiar a los padres para descartar esta patología en ellos. El diagnóstico se basa en la identificación de la deleción por algún método molecular, generalmente a través de un cariotipo con técnica de FISH específica para la región 22q, o a través de estudios de marcadores polimórficos microsatélites, u otra técnica de cuantificación de dosis genética, como el MLPA.    


Malformaciones sindrómicas sin cromosomopatía (Ver siguiente capítulo)

 
 

Enfermedades monogénicas (de un sólo gen) que causan CC:

Aproximadamente entre un 5-10% de las veces es posible reconocer una causa monogénica de CC. Algunas de estas patologías son importantes y con implicación de varios órganos; otros son leves y de escasa trascendencia. Pueden tener distintos mecanismos de herencia tales como dominantes (si el padre o la madre lo tiene y el otro miembro de la pareja no, se trasmite al niño), recesivas (si el padre o la madre lo tiene y el otro miembro de la pareja no, NO se trasmite al niño), ligadas al sexo (solo aparece si el recién nacido es niño o niña), o mecanismos de herencia más complejos. El síndrome de Marfan es una de las enfermedades dominantes que cursan con cardiopatía congénita monogénica.  En esta enfermedad hay una alteración del tejido conjuntivo (tejido que une los otros tejidos y las estructuras y órganos del cuerpo) que produce lesiones en varios órganos como el corazón (cardiopatía congénita del tipo de insuficiencia valvular aórtica), el ojo (alteraciones del cristalino), la piel, músculos y esqueleto, etc. 

Cuando un gen sufre una mutación, pueden producirse diversos problemas de salud en una persona debido a una sola mutación genética subyacente. Frecuentemente, la existencia de diversos problemas de salud con una sola causa genética se considera un síndrome. Algunos de los síndromes genéticos asociados con una mayor incidencia de defectos cardiacos incluyen, entre otros, los siguientes: Síndrome de Marfan, Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, Síndrome de Ellis-van Creveld. Síndrome de Holt-Oram, Síndrome de Noonan, etc. Otros síndromes genéticos no producidos por un sólo defecto genético pero asociados a una CC incluyen el síndrome de Goldenhar (microsomía hemifacial), el síndrome de Williams y la asociación VACTERL. 

En general y al igual que ocurre con las cromosomopatías, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. En algunos casos se descubre la cardiopatía en primer lugar y posteriormente se descubre el síndrome. La causa de estas enfermedades es esencialmente genética y posiblemente se deba a la mutación de un sólo gen; mutación que se transmite claramente de padres a hijos, de tal manera que la investigación cuidadosa de varias generaciones de una familia determinada puede detectar la enfermedad en varios individuos de la misma y establecer con claridad el mecanismo exacto de la herencia. Como sólo se afecta un gen, la lesión cromosómica es mínima y no se detecta mediante un cariotipo, por lo que en estos enfermos los CROMOSOMAS SON NORMALES. En estos casos y sólo en estos casos el hecho de tener un hijo o hermano con una cardiopatía congénita monogénica SI aumenta CONSIDERABLEMENTE el riesgo de tener otro hijo/hermano enfermo. Es necesario consultar a un genetista clínico para poder asesorar correctamente estas familias. 

 

Causas multifactoriales (de varios genes y/o el ambiente) que causan CC: 

Aproximadamente un 70% de las veces no es posible reconocer una causa única de la CC y se asume que es poligénica (de varios genes) y multifactorial (que intervienen otros factores, entre ellos el ambiente). 

El diagnóstico a veces puede ser sencillo y claro, pero su vinculación y naturaleza genética es muy difícil o imposible de establecer, por lo que su prevención es también difícil. La mayoría de las enfermedades conocidas son de origen poligénico y ambiental, incluyendo el 70% de las cardiopatías congénitas. 

En general y al contrario de lo que ocurre en las cromosomopatías y alteraciones monogénicas, en las alteraciones poligénicas y/o debidas a factores ambientales con frecuencia se reconoce la cardiopatía congénita en primer lugar, y esta se suele manifestar aislada, sin la existencia de síndrome o enfermedad general asociada. Por otra parte la enfermedad es de aparición familiar errática pudiendo pasar generaciones sin que aparezca por lo que la historia familiar de la cardiopatía, a diferencia de las enfermedades monogénicas, no suele revelar nada importante. Son tantos los factores que intervienen en la aparición de estas enfermedades, tan poco conocida la naturaleza de estos factores con los métodos actuales y tan difícil su investigación, que lo único que tiene valor a la hora de predecir si unos padres pueden tener otro hijo con cardiopatía congénita es el cálculo estadístico general. Constituye una guía o regla general orientativa pero no específica para cada caso. Aquellos padres interesados en un estudio más concreto de su caso particular deben de acudir a un genetista. 

 

Riesgo en familias con un antecedente de CC 

El riesgo de tener un niño con una CC aumenta cuando uno de los padres padece una cardiopatía congénita o cuando otro hermano nació con una CC. Siempre es preciso intentar determinar la causa de aparición de una CC. Cuando esto no es posible, empíricamente se sabe que cuando se ha tenido un niño con una cardiopatía congénita, la probabilidad de que otro niño nazca con CC es de un 2-5%; dependiendo del tipo de CC que padece el primer niño. Cuando ha habido dos niños con CC, el riesgo de tener otro niño con CC es cercano al 10%. Si la madre tiene una CC el riesgo de tener un niño con CC es entre el 3-15%. Si por otra parte es el padre el que está afecto de una CC, el riesgo de tener un niño con CC es de 2-3%. Epidemiológicamente hablando, las CC del corazón izquierdo suelen tener más riesgo de recurrencia que las CC del corazón derecho. No es necesario que la recurrencia implique exactamente la misma cardiopatía congénita. 

En aquellas patologías en las que se ha podido determinar la causa y se conoce el mecanismo de herencia, los riesgos de recurrencia pueden ser calculados de forma más exacta. Cuando un padre o madre presenta una CC con herencia autosómica dominante, este defecto tiene un 50 por ciento de probabilidades, con cada embarazo, de tener un niño con el mismo defecto, afectando a ambos sexos por igual. Asimismo, también hay un 50 por ciento de probabilidades de que la descendencia no se vea afectada. 

La identificación de formas familiares de CC es una de las claves de los progresos recientes. Estas familias infrecuentes corresponden a factores genéticos de gran penetrancia y para identificarlos es necesario llegar hasta los parientes de segundo o tercer grado y tomar en cuenta las anomalías extracardíacas. 

Las recomendaciones internacionales sugieren que un padre o madre con CC y con expectativas de descendencia consulten con un genetista clínico antes de quedar embarazadas. En las familias con CC presentes en padres o hijos, puede realizarse una ecocardiografía fetal en el segundo trimestre, entre las 18 y las 22 semanas de gestación, para determinar la presencia de defectos cardiacos de importancia en el feto. 

Resumiendo, los factores que pueden incrementar el riesgo de recurrencia en las familias son la existencia en la familia de un antecedente de CC; el carácter severo de la cardiopatía congénita del hijo afectado o la forma severa en una cardiopatía más simple, las causas genéticas probadas con herencia conocida en alguno de los progenitores.

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